В результате того, что командир Шепард был связан с организацией «Цербер» в прошлом, он или она были отстранены от активной службы вооруженными силами Альянса по возвращении на Землю. Именно в этот момент раса инопланетных машин, известная как Жнецы, начинает полномасштабную атаку на планету. Комитет Обороны просит Шепарда о помощи, и капитан Андерсон вновь устанавливает его в качестве члена Альянса и командующего на свой старый корабль «Нормандия». Пока Андерсон остается на Земле, пытаясь удержать ее защиту от подавляющей мощи Жнецов, Шепарда отправляют в Цитадель, чтобы убедить галактический совет оказать военную помощь борющейся планете и объединить инопланетные расы в битве против общего врага.
Mass Effect 3 - третья игра в серии и заключительная часть трилогии. Как и в предыдущих играх серии, игровой процесс сочетает в себе тактические, командные и основанные на укрытиях бои от третьего лица с ролевой игрой в форме различных классов, настраиваемых улучшений и вариантов диалога. Как и во второй части трилогии, файлы сохранения из предыдущих игр могут быть импортированы, при этом решения, принимаемые в первых двух играх, влияют на новые ситуации.
Помимо выбора сложности боя, перед началом игры игроку предлагается выбор из трех режимов. В режиме «действие» варианты разговора не выбираются, отображая их как неинтерактивные кат-сцены; "сюжетный" режим сохраняет выбор, но снижает сложность боя. «Ролевой» режим наиболее точно отражает игровой процесс двух предыдущих игр, содержащий как варианты выбора, так и более сложные бои.
Большинство функций, связанных с боями и развитием персонажей, были выполнены из предыдущей части. Рукопашный бой играет несколько большую роль: некоторые классы обладают способностью выполнять мощные заряженные приемы рукопашного боя. Оружие можно модифицировать двумя улучшениями каждое, получая большую огневую мощь, большие магазины, повышенную точность и т. д. Как и раньше, способности и способности можно улучшать при повышении уровня; каждый из них теперь предлагает два варианта улучшения для каждого уровня, и выбор одного из них навсегда заблокирует другое улучшение.