Вито Скалетта - итальянский иммигрант в США. Он родился в бедной семье из Сицилии, вырос в городе Эмпайр-Бэй и вскоре стал лучшим другом Джо Барбаро, который убеждает его, что преступление - это просто способ легко заработать. После попытки ограбления Вито арестовывают, и власти предлагают ему выбор: отправиться в тюрьму или пойти в армию. Выбрав последнее, его призвали в армию и отправили в Италию, чтобы сразиться с Муссолини и его последователями. После ранения и выписки он возвращается в Эмпайр-Бэй и узнает, что его покойный отец задолжал большую сумму денег. Желая защитить свою семью от сборщиков долгов, Вито связывается с Джо, и эти двое постепенно начинают направлять свою жизнь в сторону организованной преступности, не зная, какую цену им придется за это заплатить.
Mafia II разделяет тему и основную концепцию игрового процесса с Mafia. Хотя действие происходит в более позднее время и следует за историей жизни другого главного героя, сюжет игры имеет несколько связей с сюжетом предшественника. История игры начинается в 1940-х и продолжается до 1950-х годов. История следует линейному пути и разделена на главы, каждая из которых рассказывает отдельный эпизод из жизни Вито, а также его испытания и невзгоды после связи с мафией.
Как и его предшественник, игра сочетает в себе вождение в свободном режиме с этапами стрельбы от третьего лица, уделяя особое внимание последнему. Хотя игрок может свободно исследовать город (за рулем автомобиля или пешком), большая часть игрового процесса ограничивается миссиями, которые включают в себя добраться до пункта назначения, остановиться, чтобы купить предметы, угнать разные автомобили и т. Д. меньше погонь или жестоких столкновений во время вождения, чем в предыдущей игре. Полиция может арестовать Вито за превышение скорости или агрессивное поведение. У игрока есть возможность подкупить офицеров в обмен на свободу.