Resistance 3 - это шутер от первого лица, действие которого происходит в альтернативной версии 1950-х годов. Земля подвергается нападению химер, которые изначально произошли от пораженных вирусом людей. Несмотря на действия, предпринятые организацией "Стражи" в предыдущих частях игры, почти ничего не изменилось. Четыре года спустя человечество все еще борется за выживание, но сопротивление слишком слабо.
Джозеф Капелли, убивший главного героя первых двух игр Resistance, был с позором уволен со службы в SRPA и теперь живет со своей семьей в Хейвене, штат Оклахома. Во время одной из атак с Капелли связывается доктор Федор Маликов с сокрушительной новостью - из-за космической червоточины над одной из химерских башен, расположенных в Нью-Йорке, мир неуклонно замерзает, поэтому его семья может не пережить зиму. Единственный способ предотвратить худший сценарий - уничтожить ее. Джо и Маликов отправляются в сторону Нью-Йорка.
В отличие от второй игры, теперь игрок может владеть всеми видами оружия, дизайн которого также был изменен. Все оружие, кроме кувалды, можно дважды модернизировать, используя очки опыта, получаемые за убийства, совершенные с помощью этого оружия. Модификации дают альтернативные режимы огня, повышают убойную силу, снижают расход патронов и т.д. Система здоровья тоже была переработана: теперь его нужно пополнять с помощью ранцев, выпадающих из врагов или найденных на уровнях, и оно больше не восстанавливается само по себе.