Fallout: New Vegas, как и его предшественники, разворачивается в альтернативной временной шкале, где в 1950-х годах разгорается война за ресурсы, которая в конечном итоге завершается ядерным апокалипсисом. Действие игры разворачивается в пустошах Невады, окружающих город Нью-Вегас, преемник старого Лас-Вегаса, рай для азартных игр, казалось бы, нетронутый ядерной катастрофой. На этой территории назревает война между НКР (Новой Калифорнийской Республикой) и различными племенами налетчиков, включая Великих Ханов и Легионеров Цезаря. NCR - это группа, которая хочет сохранить древнее оружие, а также навести закон и порядок в пустошах, независимо от того, какой ценой.
Игрок берет на себя роль курьера, которому поручено доставить посылку таинственному и загадочному мистеру Хаусу, владельцу Нью-Вегаса. Однако, как только посылка доходит до места назначения, мужчина в клетчатой рубашке и пара головорезов перехватывают курьера и начинают рыть открытую могилу. Курьера застрелили, похоронили и бросили умирать, но позже его выкопал и доставил к доктору в соседнем городе. Теперь главный герой должен выяснить, кто и почему пытался убить его / ее.