После предыдущего приключения, после спасения галактики и победы над председателем Дреком, Рэтчет (Джеймс Арнольд Тейлор) и Кланк (Дэвид Кей) становятся знаменитостями, хотя в остальном их жизнь остается обыденной. Дав интервью для головизионного шоу "За героем", пара внезапно оказывается на космическом корабле, посланном Аберкромби Физзвиджетом (Джим Уорд), основателем и генеральным директором MegaCorp, крупнейшего в галактике производителя потребительских товаров и электроники, который просит Рэтчета помочь вернуть украденный биологический эксперимент у вора в маске, а Кланку предлагает работу в компании, и оба соглашаются на предложенные возможности. Пройдя длительную подготовку на пути в галактику Богон, Рэтчет получает задание отправиться в летающую лабораторию на планете Аранос, где в последний раз видели эксперимент, но прежде чем он успевает вернуть его, вору удается сбежать с ним. Доложив об этом Физзвиджету, Рэтчет вскоре начинает преследовать вора, но получает видеосообщение о том, что преступник схватил Кланка.
Игрок управляет Рэтчетом с видом от третьего лица и использует оружие, чтобы победить врагов. Игрок также может использовать гаджеты, чтобы исследовать новые области. Игрок путешествует по планетам галактики "Богон" и выполняет основные и дополнительные задания. "Болты", валюта игрового мира, добываются в основном путем победы над врагами и разбивания ящиков, расположенных на всех уровнях игры. Going Commando также включает четыре типа "макси-игр", или мини-игр. Эти игры включают сражения на арене, сражения в сферическом мире, гонки на ховербайках и космические гонки/сражения. После завершения игры игрок может также перейти в "режим вызова", который является более сложным, но игрок начинает с оружием и здоровьем, которые были у него, когда он закончил игру в первый раз, также открываются дополнительные улучшения оружия.