Prototype 2 — это экшн-игра, установленная в среде открытого мира, и является продолжением прототипа. В конце первой игры главному герою Алексу Мерсеру удалось уничтожить вирус Blacklight, который заразил его, и предоставил странные силы, но его считали мертвым. Однако через 14 месяцев в Нью-Йорке произошла очередная вспышка. Это третья вспышка в истории, и город переименован в New York Zero. Главный герой этой игры - Джеймс Хеллер, сержант в туре по Ираку, который получает телефонные звонки от своей жены Колетт. Она боится за свою безопасность и их дочь Амаю, когда начинают поступать новые сообщения о возгорании. Мутировавшие люди и существа снова бродят по улицам, а организация Blackwatch снова появляется, чтобы сдержать вспышку. Вернувшись домой, Хеллер обнаруживает, что оба мертвы, и он снова присоединяется к армии, чтобы бороться с тем, что сейчас называется вирусом Мерсера, поскольку Алекс Мерсер сначала снова появляется антагонистом в этой игре. Вскоре Геллер также заражен цепью вируса и получает те же полномочия, что и Мерсер. Гентек принимает его на проверку, но в конце концов ему удается бежать и убегает в Мерсера, который объясняет ему, что Blackwatch и Gentek действительно стоят за вирусом. После вступления основная игра начинается в тот момент, когда Геллер решает преследовать Гентека, пока он поддерживает связь со священником по имени Герра.
Действие игры разворачивается в New York Zero, которая разделена на три зоны в зависимости от уровня заражения: красная, желтая и зеленая. Это означает, что есть также районы, где Геллер может свободно бродить среди обычных гражданских лиц, пока он не проявляет своих полномочий. Существует основная сюжетная линия с квестами, которые следует выполнять, но также большая свобода в исследовании. В конце концов, он может сломать военную сетку Blacknet, где подробно описаны все военные операции. Оттуда он может выбирать собственные миссии в погоне или организации, а не указывать им выполнять квесты.