Resident Evil 4 - это серьезное изменение по сравнению с предыдущими частями. Вместо фиксированной перспективы от третьего лица в игре есть новый угол движения камеры «за спиной» и функция прицеливания «через плечо», которая позволяет игрокам контролировать движение своего оружия для попадания в определенные части тела. Он имеет совершенно новую систему искусственного интеллекта и более открытое окружение, которое позволяет противникам работать вместе, чтобы поймать и загнать в угол Леона. Враги теперь являются людьми, что позволяет им подниматься по лестницам, открывать двери и использовать оружие на протяжении всей игры.
Вся система предметов также была переработана, так что для более мелких предметов больше не требуется целое пространство для хранения. Вместо этого предметы занимают блоки пространства в портфеле в соответствии с их реальными размерами, что позволяет разместить гораздо больше предметов и оружия. Леон может собирать сокровища у врагов или в окрестностях и посещать печально известного «торговца», чтобы купить большие портфели, карты сокровищ, улучшения оружия и мощное оружие, такое как одноразовая РПГ.