На острове Инквелл Купхед и его брат Мугман - два веселых ребенка, которые живут под присмотром старейшины Кеттла. Несмотря на предостережения старейшины Кеттла, братья отправляются в казино Дьявола и начинают играть в кости. Когда они начинают выигрывать, появляется Дьявол и заключает сделку, предлагая отдать им все деньги в казино, если они выиграют в следующем броске, и угрожая забрать их души, если они проиграют. Cuphead принимает предложение и проигрывает, закатывая змеиные глаза. Пока они с Мугманом молят о пощаде, Дьявол предлагает им другую сделку: если они смогут собрать "контракты душ" с его беглых должников до полуночи следующего дня, братья будут пощажены. Купхед и Мугман возвращаются к старейшине Кеттлу, который дает им волшебное зелье, позволяющее стрелять из пальцев энергией, но предупреждает, что должники могут не отдать свои контракты души добровольно.
Геймплей Cuphead сосредоточен на постоянных схватках с боссами, перемежающихся с уровнями в стиле "беги и стреляй". Каждый из них находится в одном из четырех миров, а финальная схватка происходит против Дьявола. Каждый бой с боссом включает в себя простой, нормальный и экспертный режимы сложности (за исключением двух последних боссов, у которых нет простого режима). Победа над боссом в обычном режиме необходима для прохождения игры и открывает экспертный режим для данного уровня. Большинство сражений с боссами происходит на земле, хотя в некоторых из них персонажи управляют самолетами и играют как в шутере с боковой прокруткой. Игра включает в себя ролевые элементы и разветвленную последовательность уровней. Персонажи имеют бесконечное количество жизней, сохраняя все снаряжение между смертями.