Действие Dead Rising 3 происходит через десять лет после событий Dead Rising 2, в городе Лос-Пердидос, штат Калифорния, и игроки берут на себя роль нового главного героя, Ника Рамоса. В результате заражения зомби большая часть человечества была уничтожена, а всем, кто принимает противозомбирующий препарат Zombrex, вместе с лекарством вживляется GPS-чип. Пока Ник находится в Лос Перидидос в поисках припасов, группа зомби сбегает, вызывая новую вспышку. Игра начинается через 3 дня после первой вспышки, и Ник должен попытаться спастись, во время чего ему придется отбиваться от зомби, а также встретиться с другими выжившими после вспышки. Как и в предыдущих играх Dead Rising, игру можно закончить в одной из нескольких концовок и в режиме "сверхурочной игры".
Также в игре есть режим совместной игры для двух игроков, в который можно играть через Xbox Live, что позволяет другим игрокам присоединиться к игре, независимо от прохождения сюжета одним из игроков.