Действие происходит в разгар Вьетнамской войны. Главный персонаж Линкольн Клэй возвращается из армии в родной город – Нью-Бордо. Пока его не было, многое изменилось: почти все горожане ведут двойную жизнь. Коррупция, запугивание, убийства, террор – вот с чем сталкивается бывший солдат. Клэй становится частью этого мира и создает криминальную группировку в противовес городской банде.
Разработчики говорят, что сюжет «Mafia-3» получился самым непредсказуемым из всех частей серии. Игрок владеет большей свободой выбора, чем когда бы то ни было. Все это открывает реальные перспективы для развития истории в дальнейшем – выпуска новых частей игры через несколько лет.