В продолжении игры Dead Space 2008 года игроки снова берут на себя роль Айзека Кларка. Он - инженер, ранее сражавшийся с отвратительными "некроморфами" - расой полиморфных (меняющих форму) паразитических инопланетян, которые питаются мертвыми тканями и используют трупы в качестве хозяев - на борту обреченного на гибель космического корабля USG Ishimura "PlanetCracker". Через три года после этих событий Кларка находят бесхозным в космосе и доставляют на борт "Простора" - массивной космической станции, вращающейся вокруг Титана, одной из лун Сатурна. Айзек по понятным причинам травмирован событиями первой игры, его преследуют воспоминания о самоубийстве его девушки Николь, ужасные и многочисленные формы и облики орды некроморфов, а также непрекращающиеся галлюцинации о призраке, принявшем облик Николь. Пока его подвергают психоанализу на "Просторе", вскоре происходит новая вспышка некроморфов, и у Айзека не остается выбора, чтобы спастись. Он убегает и от некроморфов, и от команды охраны космической станции, пытаясь найти выход из своих уз, хватает оружие, а затем узнает правду, стоящую за повторным появлением некроморфов и появлением еще одного Маркера, и все это во время борьбы со слабоумными и еще более отвратительными чудовищами, чем раньше.
Dead Space 2 выглядит и играется почти так же, как и ее предшественница. Игроки управляют Айзеком с помощью камеры от третьего лица. Айзек носит оружие в руке и должен прицелиться, прежде чем выстрелить. У каждого оружия есть альтернативная атака, и игроки снова получают возможность использовать стазис, чтобы замедлить объекты или врагов, а также использовать модуль телекинеза, чтобы хватать и бросать объекты или решать головоломки окружающей среды. Как и раньше, некроморфы чрезвычайно выносливы и устойчивы к стандартным выстрелам. Лучший способ убить их - расчленение. Различные типы некроморфов по-разному реагируют на расчленение, и игрок должен научиться наиболее эффективному способу расчленения каждого типа. Он также может использовать расчлененные конечности, такие как руки, похожие на лезвия, или взрывной мешок одного из видов, в качестве оружия, которое можно метать с помощью телекинеза, экономя при этом драгоценные патроны. Теперь Айзек может управлять своим движением в невесомости и летать, а не просто прыгать с платформы на платформу. Это дает больше возможностей для исследования и новых возможностей в таких областях.
Помимо этого, изменения в основном косметические, с более широким визуальным оформлением. На этот раз Айзек также озвучен и более глубоко вписан в сюжет.