Действие игры происходит в Соединенных Штатах в начале вспышки зомби вируса. Действие игры происходит в оригинальной вселенной, но не опирается на персонажей или места из комиксов или телесериала. Вместо этого игра рассказывает параллельную историю через нового персонажа Ли Эверетта, но некоторые герои оригинальных комиксов, такие как Гленн и Хершел, появляются в эпизодической роли на протяжении всей серии. Главный герой Эверетт - профессор Университета Джорджии, осужденный за убийство, когда однажды он пришел домой и обнаружил, что его жена ему изменяет. В порыве гнева он убил мужчину и был осужден. В начале игры Эверетта перевозят в тюрьму, но машина разбивается, и ему удается бежать. Его главная задача - спастись от зомби, и он планирует отправиться в Мейкон, где живут его родители и брат. Вскоре он встречает девочку по имени Клементина, чей дом захватили зомби, и берет ее с собой. После этого он встречает еще много персонажей и путешествует по разным местам. Большая часть игры посвящена эмоциональной связи с Клементиной и тому, как Эверетт решает провести ее через враждебную среду.
Это приключенческая игра с элементами экшена и ролевой игры. Во многих эпизодах персонаж может свободно осматривать окружающую обстановку и взаимодействовать с предметами. По сравнению с предыдущей игрой Telltale - Jurassic Park: The Game здесь немного больше свободы в исследовании и больше традиционных элементов приключенческих игр, таких как изучение предметов, хранение их в инвентаре и применение в окружающей среде. Многие действия показаны в виде кинематографического фильма или через события быстрого времени, чтобы игрок мог действовать быстро. Когда они не выполняются вовремя, персонаж погибает, и часто у Эверетта также есть возможность спасти персонажей или позволить им умереть в руках зомби. Есть функция перемотки, которая дает возможность вернуться к любой из восьми глав эпизода, чтобы выбрать другой вариант без необходимости переигрывать весь эпизод. Есть эпизоды со стелс-механикой, где Ли может выбирать в течение короткого времени, а затем должен вернуться, прежде чем его обнаружат и убьют. Во время исследования различные значки показывают действия, такие как осмотр, взаимодействие или использование предмета. Здесь также появляются предметы инвентаря, и игроку необходимо взаимодействовать с инвентарем или комбинировать предметы, прежде чем их можно будет использовать.