Выйдите на ринг в роли Малыша Мака и приготовьтесь к бою за звание чемпиона! Сразитесь с целым рядом коварных боксеров, каждый из которых опаснее предыдущего. У каждого боксера есть свои особые приемы и трюки, и вам придется полагаться не только на свои рефлексы, но и на кулаки, чтобы победить их всех.
Punch-Out!!! - это продолжение одноименной игры для NES. Игроки берут в руки перчатки Литтл Мака, боксера-новичка, который стремится пробиться на чемпионат и завоевать титульные пояса. Ему предстоит сразиться с разными боксерами, у каждого из которых свой особый метод атаки. Мак может наносить удары левым или правым кулаком, а также делать апперкоты, уклоняться влево и вправо и уворачиваться. Используя эти приемы, он должен дождаться, когда противник откроется, и нанести удар в уязвимое место, чтобы победить его. Если удары Мака блокируются, он теряет немного выносливости. Если он потеряет всю выносливость, то обессилеет и не сможет наносить удары. Маку придется уклониться от нескольких ударов, прежде чем он сможет атаковать снова.
Если Мак нанесет удар, который застанет его противника врасплох, он заработает Звезду. Мак может заработать до трех Звезд - их можно использовать для мощного Звездного удара. Чем больше Звезд накопил Мак, тем мощнее его Звездный удар. Однако если Мака ударят хотя бы раз, пока у него есть хоть одна звезда, он потеряет их все.
После победы над противниками в режиме карьеры игроки могут снова сразиться с ними в режиме выставки. В этом режиме игроку предстоит достичь особых целей, например, найти место нокдауна противника одним ударом, завершить бой, не выдохнувшись, или нанести все удары противнику во время боя.
Punch-Out!!! также включает в себя режим игры против двух игроков. В этом режиме оба игрока играют за Малыша Мака. Однако у Мака теперь есть особый прием - если игрок заработает достаточно "сока Гига Мака" (получаемого за удары по противнику, когда он синего цвета), он может превратиться в Гига Мака, чудовищную версию самого себя с невероятными ударами, апперкотами и силой.